Tabletlerdeki metne göre destan, Gılgamış’ın özelliklerini övgüyle anlatarak başlar. Yarı insan, yarı tanrı olan Gılgamış karada ve denizde olan biten her şeyi bilen başarılı bir yapı ustası ve yenilmez bir savaşçıdır. Destanının, öbür bölümlerinde Gılgamış’ın başından geçen serüvenler anlatılır. Derinlemesine hikaye türünün en olağan üstü biçimde anlatıldığı Gılgamış akılların tamamen özgür ve doğaçlama melekesini gözler önüne sermektedir.
İlk serüven Gılgamış ile Gök tanrısı Anu arasında geçer. Halkına acımasız davrandığı için Gılgamış’a öfkelenen Anu, onu öldürmek için vahşi bir hayvan olan Enkidu’yu üzerine salar. Enkidu ile Gılgamış arasındaki savaşta Gılgamış üstün gelir. Daha sonra Enkidu Gılgamış’ın en yakın dostu ve yardımcısı olur.
Bunun ardından gelen serüven Gılgamış ile aşk tanrıçası İştar arasında yaşanır. İştar Gılgamış’a evlenme önerisinde bulunur. Gılgamış bunu red eder. Onuru kırılan İştar Gılgamış’ı öldürmek için yeryüzüne bir boğa gönderir. Gılgamış, Enkidu’nun da yardımıyla boğayı öldürür. Enkidu rüyasında, boğayı öldürdüğü için tanrılar tarafından ölüme mahkum edildiğini görür.
Destanın bundan sonraki bölümüyle ilgili tabletler bulunamamıştır. Ama, destanın devamının yer aldığı Gılgamış’ın Enkidu için yaktığı ağıtı, düzenlediği görkemli cenaze törenini, sonunda Enkidu’nun ölüler dünyasına göçtüğünü anlatan tabletler bulunabilmiştir.
Enkidu’nun ölümünü Tufan öyküsü izler. Tufan, yeryüzünün sularla dolup taşmasının öyküsüdür. Gılgamış destanında Tufan’ı tanrıça İştar ve Bel’in başlattığı anlatılır. Gılgamış, Tufan’dan kurtularak sağ kaldığını öğrendiği Utnapiştim’i bulmak üzere yola çıkar. Utnapiştim ölümsüzlüğün sırrını bilen bir bilgedir.
Utnapiştim’i bulan Gılgamış, onun verdiği ölümsüzlük otuyla gençliğine yeniden dönecek ve ölümsüzlüğe kavuşacaktır. Ama, destanının insanlar için en üzücü bölümü burada başlar. Çünkü Gılgamış ölümsüzlük otunu yemeye fırsat bulamadan onu bir yılana kaptırır ve Uruk’a eli boş döner. Bazı kaynaklar, Gılgamış’ın ölümsüzlük otunu halkıyla birlikte yemek istediğini belirtir. Destan, Gılgamış’ın ölüm karşısında yenilgisiyle biter.
